Explicada a variabilidade na eficácia dos cocktails anti-HIV

Um novo modelo matemático para as drogas contra o HIV revelou a biologia por detrás da variabilidade do sucesso de tais tratamentos. A infecção com o HIV era uma sentença de morte até à introdução de cocktails multidrogas, mas a eficácia diferencial das combinações sempre foi um enigma. A pesquisa, publicada na revista Science Translational Medicine, poderá ajudar a refinar as terapias para o HIV e outros vírus, como o da hepatite C.
Aumentar ligeiramente a dose de alguns medicamentos contra o HIV pode ter um efeito profundo, se essas drogas estiverem a atacar vários alvos. “A constatação de que mais balas podem matar mais alvos pode parecer óbvio”, diz o investigador Robert Siliciano da Johns Hopkins University. Mas essa constatação necessita de uma mudança no pensamento sobre uma ideia muito antiga: a relação entre a dose de uma droga e seu efeito.
Durante séculos, a eficácia de uma droga foi vista com base naquilo a que se chama de curva dose-resposta. Esta relação, muitas vezes assume uma forma sigmóide quando representada graficamente. Mas em 2008, a equipa do Dr. Siliciano observou que a inclinação do "S" varia de acordo com as diferentes classes de drogas contra o HIV. Um declive gradual significa que o aumento da concentração da droga gradualmente melhorou a resposta. Mas uma ladeira muito íngreme significa que pequenos aumentos na concentração de uma droga poderiam acabar com muito mais moléculas-alvo. "As diferenças encontradas são – de várias ordens de grandeza", afirmou ele.
“Por exemplo, o aumento da dose dos inibidores de protease mais eficazes, drogas que bloqueiam uma proteína do HIV que cliva as diferentes peças para a montagem do vírus, pode torná-los biliões de vezes mais poderosos contra o vírus”. Mas o aumento da quantidade do medicamento AZT, que ataca a maquinaria do vírus que traduz o material genético, pode produzir um efeito apenas 10 vezes maior do que a menor dose.
Aumentos incrementais na dose que produzem uma grande melhoria na sua resposta é um fenómeno que normalmente acontece com as drogas que atacam uma molécula-alvo em vários locais, um efeito conhecido como ligação cooperativa. No entanto, o HIV tem apenas um local que as drogas podem bloquear, por isso mais do que uma droga não tem que ser necessariamente mais eficaz. No entanto, os pesquisadores perceberam que em determinados momentos do ciclo de vida do HIV, existem tantos vírus ou maquinarias virais para atacar que as drogas apresentam cooperatividade, não para muitos locais numa molécula mas sim para muitos alvos.
"Não era óbvio", diz Siliciano. "Olhando para a concentração da droga que provoca 50 por cento de inibição é um pensamento muito linear. Mas o vírus replica-se de forma exponencial. Cada célula infectada liberta vírus suficientes para infectar mais 10 células. Então nós tivemos que adaptar o nosso pensamento a essa realidade ".
O novo modelo tem também em conta que alguns fármacos entram na “batalha” durante partes do ciclo de vida do HIV apenas quando a infecção é interrompida se um número crítico de alvos forem mortos. A equipa testou o modelo através da criação de vírus possuíam um número de locais de ligação diferente do que é habitual, tais como os vírus que não controlam o seu número habitual de proteases. Quando a equipa infectou células renais com estes vírus alterados e foram calculadas as curvas de dose-resposta, os declives obtidos eram diferentes daqueles obtidos para o HIV normal. Quando o vírus alterado apresentava menos enzimas-alvo para a droga, o vírus era inibido com uma dose mais baixa.
Os conceitos descritos no novo modelo não só fornecem explicações sobre o combate ao HIV, mas também podem ser aplicados a outros vírus, como hepatite C, afirma o pesquisador e médico Steven Deeks da Universidade da Califórnia, em San Francisco, que é co-autor de um comentário sobre o novo trabalho. "O HIV é uma máquina de replicação", diz Deeks. "Ele muda constantemente e o sistema imunitário é ineficaz em controlá-lo. Dada a eficácia que o vírus apresenta, nunca se entendei porque é que estas combinações de drogas têm sido utilizadas há tanto tempo". "A matemática por detrás disto é tão densa", afirmou. "Finalmente consegui entendê-la.”

Fonte: Science News